Onderzoekers Harvard

Onderzoekers van het Zon-lab van Harvard's Stem Cell and Regenerative Biology (HSCRB) hebben een nieuw mechanisme ontdekt dat de ontwikkeling van melanoom beïnvloedt, een bevinding die grote implicaties kan hebben voor patiënten met een verscheidenheid aan kankers.

De ontdekking, heeft betrekking op een eiwit dat bekend staat als CDK13. Megan Insco is een voormalig postdoctoraal onderzoeker en eerste auteur van het artikel. Insco en haar team ontdekten dat het CDK13-eiwit werkt als een tumoronderdrukker bij melanoom en dat mutatie of verlies ervan kan leiden tot de ontwikkeling van tumoren. Door te werken met gegevens van melanoompatiënten en het Zon-zebravismodel, heeft het team geleerd wat het verlies of de mutatie van het eiwit veroorzaakt en hoe het kan leiden tot kanker, inclusief de onderliggende genexpressie.

Cellen maken routinematig genexpressiefouten. Insco ontdekte dat cellen verkorte RNA's produceren die vervolgens abnormale eiwitten maken die tot kanker leiden. Gelukkig hebben cellen ook een actief opruimmechanisme om die transcriptiefouten op te lossen. "Maar als de cellen het afval niet kunnen opruimen, hopen die RNA's zich op en kunnen ze kankerverwekkend worden", zei ze. In dit artikel ontdekte het team dat mutant CDK13 de reden is dat die abnormale RNA's niet worden opgeruimd.

Normaal zwerft CDK13 door de cellen die RNA-surveillance uitvoeren. Als het een abnormaal RNA tegenkomt, rekruteert het een verzameling samenwerkende eiwitten (bekend als een complex) die korte RNA's in de celkern degradeert - in wezen de fouten opzuigen en de cel bevrijden van dit precancereuze materiaal.

Professor Leonard Zon met Megan Insco, die het Zon-zebravismodel gebruikte om te leren wat het verlies of de mutatie van een eiwit veroorzaakt en hoe dit tot kanker kan leiden. Maar als het gemuteerd is, slaagt CDK13 er niet in zijn RNA-surveillancetaken uit te voeren en stopt het in wezen met het buitenzetten van het afval. "We weten dat die afval-RNA's kanker veroorzaken, want toen we ze terug in de zebravis stopten, weerspiegelde het dit hele proces opnieuw", zei Insco.

CDK13-mutaties worden gevonden in veel menselijke kankers en functioneren hetzelfde in zebravis-, muis- en menselijke cellen. Het team observeerde gemuteerd CDK13 in melanoomweefsel van patiënten en versnelde melanoomgroei in hun zebravisstudies. De onderzoekers ontdekten ook een andere implicatie voor CDK13-mutaties waarbij het PAXT-complex betrokken is, wat de eerste stap is van nucleaire RNA-afbraak. "Het dient als een tagging-mechanisme", legt Insco uit. Maar als CDK13 gemuteerd is, wordt het PAXT-complex niet geactiveerd. "Het is als een schakelaar om de stofzuiger aan te zetten of niet", voegde ze eraan toe.

Dit nieuwe artikel onthult dat beschadigde RNA's actief worden gereguleerd, wat implicaties voorspelt voor het mechanisme van kankerontwikkeling voor veel patiënten. Alleen al bij melanoom heeft meer dan 20 procent van de patiënten dit defecte nucleaire RNA-surveillancemechanisme waarbij CDK13 betrokken is.

"De bevinding dat CDK13 gemuteerd is bij menselijke kankers suggereert een bredere betrokkenheid van dit mechanisme bij kanker", zegt Leonard Zon, professor en voorzitter van het uitvoerend comité van het Harvard Stem Cell Institute.

Samen met CDK13 zijn ten minste twee andere leden van het PAXT-complex herhaaldelijk gemuteerd in verschillende soorten kanker, niet alleen melanoom. "We geloven dat het niet alleen een CDK13-ding is, maar dat er meerdere andere complexe leden betrokken zullen zijn bij het breken van die stofzuiger", zei Insco.

Op basis van dit werk is Insco onlangs haar eigen laboratorium begonnen bij het Dana-Farber Cancer Institute om meer inzicht te krijgen in nucleaire RNA-surveillance en nieuwe therapeutische benaderingen te bieden voor melanoompatiënten die niet reageren op bestaande therapieën. Het Zon-lab zal RNA-biologie blijven bestuderen in relatie tot het ontstaan van tumoren.

Verder lezen>>