EORTC 1612


Protocolnummer:
NCT03235245

Ziekenhuizen:
NKI / A.v.L ziekenhuis Amsterdam

Titel:

Immunotherapy With Ipilimumab and Nivolumab Preceded or Not by a Targeted Therapy With Encorafenib and Binimetinib (EBIN)

Behandeling:
Ipilimumab + Nivolumab vs. Encorafenib + Binimetinib gevolgd door Ipilimumab + Nivolumab

Stadium:
Stadium irresectable IIIc/IV

Belangrijkste in/exclusiecriteria:

Belangrijkste in en exclusie criteria:
Inclusie:

Histologisch of cytologisch aangetoond, niet-reseceerbaar cutaan of mucosaal melanoom in stadium III of IV

Aanwezigheid van BRAF V600E- of V600K-mutatie in tumorweefsel voorafgaand aan screening, aan de hand van lokale beoordeling

Tumorweefsel van een niet-reseceerbare of gemetastaseerde ziektelocatie dient te worden afgegeven voor biomarkeranalyses. Dit kan een gearchiveerd monster zijn als dit niet langer dan 3 maanden voorafgaand aan randomisatie werd verkregen en de patiënt sindsdien geen behandeling ontving.

Meetbare ziekte volgens de criteria van RECIST 1.1, aan de hand van computertomografie (CT) of magnetische resonantiebeeldvorming (MRI) van de borstkas/de buik/het bekken en een CT/MRI van de hersenen, in de laatste 28 dagen voorafgaand aan randomisatie uitgevoerd

Patiënten ≥ 18 jaar

Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status 0 of 1

Patiënten dienen in staat te zijn om te slikken en orale tabletten binnen te houden

Adequate orgaanfunctie in de laatste 14 dagen voorafgaand aan randomisatie:

Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1,5 × 109 /l (≥ 1.500 per mm3 )

Aantal lymfocyten ≥ 1,0 x 109 /l (≥ 1.000 per mm3 )

Aantal thrombocyten ≥ 100 x 109 /l (≥ 100.000 per mm3 )

Hemoglobine ≥ 9,0 g/dl (≥ 5,59 mmol/l)

Totaal bilirubine ≤ 1,5 x boven limiet van de normaalwaarde (ULN) van het centrum of direct bilirubine ≤ ULN voor patiënten met totale bilirubinewaarden > 1,5 x ULN.

AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 x de boven limiet van de normaalwaarde van het centrum (< 5 x ULN bij levermetastasen)

Lipase < 2,0 x ULN en geen radiologisch of klinisch aangetoonde pancreatitis

Fosfor, calcium, magnesium en kalium in het serum binnen normaal bereik volgens lokale labwaarden

Creatinine ≤ 1,5 x ULN of gecalculeerde creatinineklaring ≥ 60 ml/min voor patiënt met creatininewaarden > 1,5 x laboratoriumwaarde van het centrum (volgens Cockcroft-Gault)

Internationaal genormaliseerde verhouding (INR) of protrombinetijd (PT) en geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) ≤ 1,5 x ULN Opmerking: patiënten die antistollingsmiddelen ontvangen (voorafgaand aan behandeling dient te worden overstapt naar laagmoleculaire heparine (LMWH); warfarine en gerelateerde 4-hydroxycoumarinebevattende moleculen zijn niet toegestaan), komen in aanmerking als hun PT, INR of PTT zich binnen het aanbevolen bereik voor het gewenste antistollingsniveau bevindt.

Patiënten met hyperthyreoïdie of hypothyreoïdie met een stabiele hormoonvervanging komen in aanmerking voor deelname. Adequate hartfunctie:

Linker ventrikel ejectiefractie (LVEF) ≥ 50%, beoordeeld aan de hand van een hartfunctieonderzoek (MUGA-scan) of echocardiogram,

12-kanaals ecg (in drievoud [2-5 minuut tussentijd]). Er dient een enkel ecg te worden verkregen nadat de patiënt 5 minuten op de rug heeft gelegen; deze dient te worden gemaakt terwijl de patiënt in die positie blijft liggen, waarbij QTcF < 470 ms dient te zijn.

Vrouwen in de vruchtbare leeftijd (WOCBP) dienen in de laatste 72 uur voorafgaand aan inschrijving een negatieve zwangerschapstest op serum (bij voorkeur) of urine te hebben. Opmerking: vrouwen in de vruchtbare leeftijd worden gedefinieerd als premenopauzale vrouwen die zwanger kunnen worden (d.w.z. vrouwen met enig teken van menstruatie in de afgelopen 12 maanden, met uitzondering van hen die eerder hysterectomie ondergingen). Vrouwen met amenorroe gedurende 12 maanden of meer worden echter nog steeds geacht vruchtbaar te zijn als de amenorroe mogelijk het gevolg is van voorafgaande chemotherapie, antioestrogenen, laag lichaamsgewicht, ovariële suppressie of andere redenen.

Patiënten in de vruchtbare/reproductieve leeftijd dienen gedurende de onderzoeksbehandeling en na de onderzoeksbehandeling gebruik te maken van adequate anticonceptiemaatregelen, zoals gedefinieerd door de onderzoeker:

vrouwen gedurende ten minste 5 maanden en mannen gedurende ten minste 7 maanden na de laatste onderzoeksbehandeling (nivolumab en ipilimumab of uitsluitend nivolumab).

gedurende een periode van ten minste 2 maanden na de laatste dosis encorafenib en binimetinib Opmerking: Een zeer effectieve anticonceptiemethode wordt gedefinieerd als een methode met een lage falingsgraad (d.w.z. minder dan 1% per jaar) indien zij consistent en correct wordt gebruikt. Dergelijke methoden zijn:

gecombineerde (oestrogeen en progesteron bevattende) hormonale anticonceptie die is gekoppeld aan remming van de eisprong (oraal, intravaginaal, transdermaal);

hormonale anticonceptie met uitsluitend progesteron die is gekoppeld aan remming van de eisprong (oraal, intravaginaal, implanteerbaar);

spiraaltje (intrauterine device, IUD);

intra-uterien hormoon-afgevend systeem (IUS);

bilaterale afbinding van de eileiders;

partner die vasectomie heeft ondergaan

seksuele onthouding

Opmerking voor patiënt die encorafenib zal ontvangen: bij encorafenib bestaat de mogelijkheid tot inductie van CYP3A4, wat de doeltreffendheid van hormonale anticonceptiemethoden kan verminderen. Daarom is het gebruik van ten minste 1 vorm van niet-hormonale anticonceptie vereist tijdens de deelname aan dit onderzoek

Vrouwelijke patiënten mogen geen borstvoeding geven tijdens het onderzoek en gedurende ten minste 5 maanden na stopzetting van de behandeling. Proefpersoon is bereid en in staat om zich gedurende het onderzoek aan het protocol te houden, waaronder het ondergaan van behandeling en geplande bezoeken en onderzoeken, waaronder de follow-up.

Schriftelijke geïnformeerde toestemming volgens ICH/GCP en nationale/lokale regelgeving dient voorafgaand aan inschrijving/randomisatie van de patiënt en voorafgaand aan enige gerelateerde onderzoeksactiviteit te worden verstrekt

Exclusie:

Uveaal melanoom

Enige symptomatische hersen- of leptomeningeale ziekte. Proefpersonen met hersenmetastasen komen in aanmerking als deze lokaal behandeld zijn en magnetische resonantiebeeldvorming (MRI) 4 weken na het einde van de behandeling geen progressie aantoont. Er dient eveneens geen noodzaak te zijn voor immunosuppressieve doses systemische corticosteroïden (> 10 mg/dag prednison of equivalent) gedurende ten minste 2 weken voorafgaand aan toediening van het onderzoeksgeneesmiddel.

Eerdere behandeling voor gevorderde ziekte, waaronder behandeling met een anti-geprogrammeerde celdoodreceptor-1 (PD-1), anti-geprogrammeerde celdood-1-ligand-1 (PD-L1), anti-PD-L2, anti-cytotoxisch T-lymfocytgeassocieerd antigeen-4 (anti-CTLA-4)-antilichaam, anti-LAG-3, anti-TIM-3, anti-IDO, enz. of BRAF- of MEK-remmers.

Voorgeschiedenis van overgevoeligheid voor de onderzoeksgeneesmiddelen of enige bestanddeel ervan (raadpleeg brochures van de onderzoeker voor binimetinib en encorafenib en SmPC’s voor ipilimumab en nivolumab).

Eerdere adjuvante melanoombehandeling met IFN, anti-PD1, anti-PDL1 of anti-CTLA-4 of enige andere systemische behandeling is toegestaan als deze ten minste 1 jaar voorafgaand aan randomisatie werd beëindigd en alle gerelateerde bijwerkingen teruggekeerd zijn naar graad ≤ 1.

Gelijktijdige toediening van sterke opwekkers en remmers van P-gp, glucuronidatie, CYP3A4 (bijv. rifampicine, rifabutine, carbamazepine, fenytoïne of sint-janskruid [hypericine])

Gelijktijdige antistollingsbehandeling aan therapeutische doses met orale antistollingsmiddelen (bijv. warfarine)

Levende vaccins in de laatste 30 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling. Voorbeelden van levende vaccins omvatten, maar zijn niet beperkt tot de volgende: vaccin tegen mazelen, bof, rode hond, waterpokken, gele koorts, H1N1-griep, hondsdolheid, BCG en tyfus. Huidige deelname of behandeling met andere onderzoeksmiddelen of gebruik van een onderzoeksapparaat in de laatste 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling.

Child-Pugh B/C en patiënten met voorgeschiedenis van acute of chronische pancreatitis

Bekende voorgeschiedenis van of huidige, aangetoonde actieve hepatitis B (bijv. HBsAg-reactief) of C (bijv. HCV RNA [kwalitatief] is waargenomen)

Voorgeschiedenis van humaan immunodefiëntievirus (hiv) (hiv-1/2- antilichamen)

Chronisch gebruik van immunosuppressiva en/of systemische corticosteroïden of enig gebruik in de laatste 2 weken voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling

Gebruik van corticosteroïden als premedicatie voor allergieën tegen/reacties op het IV-contrastmiddel is toegestaan Aandoeningen die systemische behandeling vereisen met dagelijks < 10 mg prednison of equivalent of gelijkwaardige doses van enige andere corticosteroïde zijn toegestaan Voorgeschiedenis van interstitiële longziekte (ILD) OF pneumonitis (anders dan exacerbatie van chronisch obstructieve longziekte (COPD)) waar orale of IV-steroïden nodig waren, is toegestaan

Actieve auto-immuunziekte waarvoor in de afgelopen 2 jaar systemische behandeling nodig was (d.w.z. met gebruik van ziekteverloop beïnvloedende middelen, corticosteroïden of immunosuppressiva). Vervangende behandeling (bijv. thyroxine, insuline of fysiologische corticosteroïdenvervangingstherapie voor bijnier- of hypofyse-insufficiëntie, enz.) wordt niet beschouwd als een vorm van systemische behandeling en is toegestaan

Auto-immuun paraneoplastisch syndroom waarvoor immunosuppressieve of toegewijde behandeling nodig is. Er dient bijzondere aandacht te worden besteed aan het opsporen van eventuele kleine tekenen van myasthenie bij inschrijving; antilichamen tegen acetylcholinereceptor zullen systematisch worden getest als symptomen duiden op een myasthenie

Voorgeschiedenis van andere hematologische of primaire solide tumormaligniteit, tenzij deze gedurende ten minste 5 jaar in remissie is. Een patiënt met een voorgeschiedenis van compleet gereseceerde niet-melanoom huidkanker of succesvol behandeld carcinoom in situ komen in aanmerking, bijvoorbeeld cervixkanker in situ of incidentele pT1a-prostaatkanker

Eerdere allogene transplantatie van weefsel/vast orgaan

Actieve infectie waarvoor behandeling nodig is

Zware operatie of trauma in de laatste 12 weken voorafgaand aan de eerste dosis van de behandeling en/of aanwezigheid van een niet genezende wond. Een wond van een zware operatie moet één maand voor de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling volledig zijn genezen.

Kleine operatie (inclusief niet-gecompliceerde tandextracties) in de laatste 28 dagen voorafgaand aan randomisatie met complete wondgenezing ten minste 10 dagen voorafgaand aan randomisatie is toegestaan.

Enige behandeling tegen kanker in de laatste 4 weken voorafgaand aan randomisatie, bijv. bestraling, operatie, systemische behandeling.

Patiënten met klinisch significante, voortdurende complicaties door eerdere behandelingen tegen kanker.

Ernstige of ongecontroleerde systemische ziekte of enige gelijktijdige aandoening waardoor het volgens de onderzoeker ongewenst is voor de patiënt om aan het onderzoek deel te nemen of die naleving van het protocol in gevaar zou kunnen brengen.

Voorgeschiedenis van of huidige, aangetoonde retinale veneuze occlusie (RVO) of huidige risicofactoren voor RVO (bijv. ongecontroleerd glaucoom of oculaire hypertensie, voorgeschiedenis van hyperviscositeit of hypercoagulabiliteitssyndroom); in de laatste 28 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling is een oftalmologische beoordeling verplicht.

Voorgeschiedenis van retinale degeneratieve aandoening

Verstoorde maagdarmfunctie of -aandoening die de absorptie van encorafenib of binimetinib aanzienlijk kan beïnvloeden (bijv. ulceratieve ziekten, ongecontroleerd braken, malabsorptiesyndroom, dunne darmresectie met verminderde darmabsorptie)

Patiënten met neuromusculaire aandoeningen die in verband worden gebracht met CK > ULN (bijv. ontstekingsmyopathieën, amyotrofe laterale sclerose, spinale musculaire atrofie)

Patiënten die met een nieuw, inspannend trainingsregime willen beginnen na de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling. Opmerking: spieractiviteiten, zoals inspannende training, die kunnen leiden tot aanzienlijke toename van CK-waarde in het plasma, dienen te worden vermeden in de behandeling met binimetinib

Verstoorde cardiovasculaire functie of klinisch significante hart- en vaatziekten, waaronder enige van de volgende:

Voorgeschiedenis van acuut coronair syndroom (inclusief myocardinfarct, instabiele angina, bypassoperatie, coronaire angioplastiek of stent) < 6 maanden voorafgaand aan screening

Symptomatisch congestief hartfalen (d.w.z. graad 2 of hoger), voorgeschiedenis van of huidige, aangetoonde klinisch significante cardiale aritmie en/of geleidingsstoornis < 6 maanden voorafgaand aan screening, met uitzondering van atriumfibrilleren en paroxysmale supraventiculaire tachycardie

Ongecontroleerde hypertensie, gedefinieerd als aanhoudende verhoging van systolische bloeddruk ≥ 150 mmHg of diastolische bloeddruk ≥ 100 mmHg, ondanks huidige behandeling

Voorgeschiedenis van chronische inflammatoire darmziekte of ziekte van Crohn, waarvoor ≤ 12 maanden voorafgaand aan de start van de onderzoeksbehandeling medische interventie nodig was (immunomodulaire geneesmiddelen, immunosuppressiva of operatie)

Voorgeschiedenis van trombo-embolische of cerebrovasculaire voorvallen, ≤ 6 maanden voorafgaand aan de start van de onderzoeksbehandeling, waaronder beroerte, transiënte ischemische aanvallen (TIA), cerebrovasculaire voorvallen, diepveneuze trombose, longembolie, aorta-aneurysma waarvoor operatief herstel nodig was of recente perifere arteriële trombose

Een psychologische, sociologische, geografische of familieomstandigheid die de naleving van het onderzoeksprotocol en het vervolgschema kan belemmeren; dergelijke omstandigheden moeten met de patiënt worden besproken vóór inschrijving in het onderzoek.

Contactpersoon:
Prof. Dr. John Haanen, NKI-AVL, Amsterdam

Alle trials